血管生成是指在原有血管的基礎上形成新的血管，它是一個生物過程，可確保維持充足的血流量，為體內細胞提供充足的營養和氧氣。大量可溶性生長因子和抑制劑、細胞因子、蛋白酶以及細胞外基質蛋白和粘附分子嚴格調控著血管生成的多因素過程。人們對血管內皮生長因子（VEGFs）、成纖維細胞生長因子（FGFs）和血管生成素等關鍵血管生成分子的特性和相互作用進行了深入研究，以了解它們對血管生成的分子影響。自血管生成生長因子被發現以來，許多研究都集中在它們的生物作用上，以及根據病理情況將它們作為血管生成或抗血管生成策略的潛在治療目標。人們普遍認為，這些因子在血管生成中發揮著不可或缺的作用。

1. 外泌體circCOL1A1通過招募EIF4A3蛋白并激活結直腸癌中的 Smad2/3通路促進血管生成

研究背景：結直腸癌（CRC）是全球第三大高發癌癥，發病率和死亡率都很高。我們之前的報告表明，circCOL1A1（hsa_circ_0044556）在CRC中起著癌基因的作用，基因本體（Gene Ontology，GO）分析也揭示了 circCOL1A1與血管生成之間的密切聯系。然而，circCOL1A1或外泌體circCOL1A1在CRC血管生成中的作用機制仍不明確。

研究方法：采qRT-PCR、免疫組織化學或Western blot檢測circCOL1A1、EIF4A3、Smad通路和血管生成標志物的表達。通過CCK-8檢測法監測 HUVECs的細胞增殖。傷口愈合和血管形成試驗分別檢測了HUVEC的遷移能力和血管生成能力。生物信息學分析、RNA免疫沉淀（RIP）、RNA拉取和FISH檢測被用來檢測circCOL1A1、EIF4A3和Smad2/3 mRNA之間的相互作用。體外實驗結果在異種移植模型中得到了驗證。

研究結果：來源于CRC細胞的外泌體circCOL1A1通過招募EIF4A3促進HUVECs的血管生成。EIF4A3在CRC組織中升高，它通過直接結合和穩定Smad2/3 mRNA刺激HUVECs的血管生成。此外，外泌體 circCOL1A1在體外通過誘導Smad2/3信號通路促進血管生成，在體內也加速了腫瘤生長和血管生成。

結論：源自CRC細胞的外泌體circCOL1A1通過招募EIF4A3和激活Smad2/3信號通路促進血管生成。

2. GRK2抑制Flt-1+巨噬細胞浸潤及其在類風濕性關節炎中的促血管生成特性

        類風濕性關節炎（RA）是一種病因復雜的自身免疫性疾病。單核細胞衍生巨噬細胞（MDMs）的浸潤與類風濕關節炎的嚴重程度有關。我們曾報道過，刪除G蛋白偶聯受體激酶2（GRK2）可通過恢復G蛋白偶聯受體信號轉導，將巨噬細胞重編程為抗炎表型。然而，隨著更多與GRK2相互作用的蛋白被發現，GRK2在RA中的相互作用機制還未得到充分研究。因此，在膠原蛋白誘導的關節炎小鼠模型中，我們使用 GRK2f/fLyz2-Cre+/? 小鼠進行了遺傳性GRK2缺失。GRK2f/fLyz2-Cre+/? 小鼠的滑膜炎癥和M1極化得到了改善。RNA-seq和雙熒光素酶報告實驗證實過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）是一種新的與GRK2相互作用的蛋白。我們進一步證實，GRK2-PPARγ信號傳導抑制了促進巨噬細胞遷移以誘導血管生成的fms相關酪氨酸激酶1（Flt-1）。從機制上講，CIA MDMs中過量的GRK2膜募集減少了PPARγ配體結合域的活化，增強了Flt-1的轉錄。此外，用GRK2活性抑制劑治療小鼠可顯著減輕CIA病理變化、Flt-1+巨噬細胞誘導的滑膜炎癥和血管生成。總之，我們預計這將有助于闡明以前未認識到的GRK2特異性細胞內信號轉導的細節。靶向GRK2活性是抑制MDMs浸潤的可行策略，為控制RA 的關節炎癥和血管生成提供了一種獨特的方法。

3. 小的細胞外囊泡衍生的vWF誘導腫瘤和內皮細胞之間的正反饋回路，以促進肝細胞癌的血管生成和轉移

        肝細胞癌（HCC）是一種高血管性惡性腫瘤，其生長和擴散主要受腫瘤衍生的小細胞外囊泡（sEVs）的調控。通過對對照組和HCC患者的循環sEVs進行蛋白質組學分析，發現 von Willibrand 因子（vWF）會隨著HCC分期而逐漸上調。與正常人相比，更多的HCC-sEV樣本和轉移性HCC細胞系中發現了sEV-vWF水平升高。晚期HCC患者循環中的sEV會顯著促進血管生成、腫瘤內皮粘附、肺血管滲漏和轉移，而抗vWF抗體會明顯降低這些作用。血管內皮生長因子A（VEGF-A）和成纖維細胞生長因子2（FGF2）水平的升高可調節內皮細胞。從機制上講，分泌的FGF2通過 FGFR4/ERK1 信號通路在HCC中引起正反饋反應。在患者異種移植小鼠模型中，聯合應用抗vWF抗體或FGFR抑制劑可顯著改善索拉非尼的治療效果。這項研究揭示了腫瘤衍生的sEVs和內皮血管生成因子在HCC和內皮細胞之間的相互刺激，促進了血管生成和轉移。它還為新的治療策略提供了啟示。

4. 抑制CXXC5的胞質功能通過增強血管生成和皮膚修復來加速糖尿病傷口愈合

        糖尿病傷口愈合，包括糖尿病足潰瘍（DFU），是糖尿病的一種嚴重并發癥。考慮到糖尿病足潰瘍發生發展的復雜性，確定一種介導多種病因的因子對于治療非常重要。本研究發現，Wnt/β-catenin通路的負調控因子CXXC型鋅指蛋白5（CXXC5）在DFU患者和糖尿病誘導的模型小鼠傷口組織中過度表達，抑制了Wnt/β-catenin通路及其參與傷口愈合和血管生成的靶基因。KY19334是一種通過抑制CXXC5-Dvl 相互作用來激活Wnt/β-catenin通路的小分子，它能加速糖尿病小鼠的傷口愈合。通過恢復被抑制的Wnt/β-catenin信號轉導，進而誘導其靶基因，糖尿病小鼠的傷口愈合能力得以增強。此外，KY19334還能誘導后肢缺血模型小鼠的血管生成?？傊?，這些研究結果表明，通過抑制細胞質CXXC5 的功能來恢復激活Wnt/β-catenin信號可以成為治療DFU的一種治療方法。

5. 膠質母細胞瘤上調hnRNP A2/B1的SUMO化以消除腫瘤抑制因子 miR-204-3p，從而加速缺氧下的血管生成

        膠質瘤是成人中樞神經系統最常見的惡性腫瘤。腫瘤微環境（TME）與膠質瘤患者的不良預后有關。膠質瘤細胞可將miRNA分揀到外泌體中，從而改變TME。缺氧在這一分選過程中發揮了重要作用，但其機制尚不清楚。我們的研究旨在發現分選到膠質瘤外泌體中的miRNA，并揭示其分選過程。對膠質瘤患者腦脊液（CSF）和組織的測序分析表明，miR-204-3p傾向于被分選到外泌體中。miR-204-3p通過

        CACNA1C/MAPK途徑抑制膠質瘤的增殖。缺氧在miR-204-3p的外泌體分選中起著重要作用。缺氧可通過上調翻譯因子SOX9來上調 miR-204-3p。缺氧通過上調hnRNP A2/B1的SUMO化來消除miR-204-3p，從而促進hnRNP A2/B1轉移到細胞質。外泌體miR-204-3p通過 ATXN1/STAT3通路促進血管內皮細胞的管形成。SUMO化抑制劑TAK-981可抑制miR-204-3p的外泌體分選過程，從而抑制腫瘤生長和血管生成。本研究發現，膠質瘤細胞在缺氧條件下可通過上調SUMO化消除抑制因子miR-204-3p，從而加速血管生成。SUMO化抑制劑TAK-981 可能是治療膠質瘤的潛在藥物。這項研究發現，膠質瘤細胞在缺氧條件下可通過上調SUMO化消除抑制因子miR-204-3p，從而加速血管生成。SUMO化抑制劑TAK-981可能是治療膠質瘤的潛在藥物。