多發性骨髓瘤中靶向MALAT1_PARP1_LIG3復合體誘導DNA損傷和細胞凋亡[1]
多發性骨髓瘤中靶向MALAT1_PARP1_LIG3復合體誘導DNA損傷和細胞凋亡[1]
轉移相關的肺腺癌轉錄本1（MALAT1）是一種高度保守的長鏈非編碼RNA。MALAT1的高表達與多發性骨髓瘤病人的不良預后相關。作者研究了MALAT1在多發性骨髓瘤DNA修復和細胞死亡過程中的重要作用。作者發現MALAT1在意義不明的單克隆性球蛋白病和多發性骨髓瘤病人的骨髓漿細胞中的表達上升，并且通過結合PARP1和LIG3參與alternative-non-homozygous end joining (A-NHEJ) pathway。在多發性骨髓瘤細胞中用核糖核酸酶H降解MALAT1的RNA，可以激發核酸蛋白質的核糖基化作用，損壞DNA修復通路，并進一步激活細胞凋亡通路。抗MALAT1療法與PARP1抑制劑或蛋白酶體抑制劑在多發性骨髓瘤細胞中具有協同作用。使用結合有抗MALAT1寡核苷酸的單層壁碳納米管技術，在多發性骨髓瘤細胞系和異種移植的鼠科動物模型中敲除MALAT1，可以誘導體內DNA損傷和細胞凋亡，提示MALAT1可以作為多發性骨髓瘤的新的治療靶點。
實驗結果：
圖1 在小鼠模型中過表達MALAT1促進多發性骨髓瘤的發生。
圖2 RAP-MS鑒定PARP1/LIG3復合體為MALAT1結合靶點。
圖3 RIP-PCR證明MALAT1和PARP1之間的結合作用。
圖4 在多發性骨髓瘤細胞中抑制MALAT1的表達可以誘導DNA損傷和細胞死亡。
圖5 MALAT1和PAPR1抑制劑通過抑制A-NHEJ發揮協同作用。
圖6 抗MALAT1與硼替佐米在多發性骨髓瘤中具有協同作用。
圖7 使用結合有抗MALAT1寡核苷酸的單層壁碳納米管技術可高效敲除MALAT1，并且對細胞只有極小的毒性。
圖8 在異種移植和小鼠模型中應用結合有抗MALAT1寡核苷酸的單層壁碳納米管技術，能抑制骨髓瘤細胞的生長，誘導細胞凋亡。
1. Hu, Y., et al., Targeting the MALAT1/PARP1/LIG3 complex induces DNA damage and apoptosis in multiple myeloma. Leukemia, 2018.
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