癌癥免疫治療通過激活腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的功能，治療多種類型的癌癥。髓樣細胞在多數腫瘤中豐富存在，通過分泌調節性細胞因子、表達免疫檢查點和改變免疫代謝抑制T細胞功能。腫瘤浸潤的髓系細胞（TIM）主要包括腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)、髓系來源抑制性細胞(MDSCs)、腫瘤相關中性粒細胞(TANs)等，在免疫抑制性微環境的形成和維持中發揮關鍵作用。目前，多種靶向或改造TIMs的免疫治療藥物已進入臨床試驗。

有氧糖酵解是腫瘤十大特征之一，在有氧糖酵解過程中產生大量乳酸。乳酸從腫瘤細胞中的丙酮酸轉化而來，是眾所周知的能源和代謝副產物。然而，其在生理和疾病中的非代謝功能仍然未知。乳酸化修飾 (lactylation) 為芝加哥大學趙英明教授團隊于2019年在Nature雜志首次報道的一種組蛋白翻譯后修飾，發揮著基因轉錄調控的功能。后續研究進一步證實，蛋白質乳酸化修飾是乳酸發揮功能的重要方式，參與糖酵解相關細胞功能、巨噬細胞極化、神經系統調控、水稻谷粒發育等重要生命活動。

最近，浙江大學發表了一篇題名為：Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m 6 A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells文章，該文章刊登在Molecular Cell期刊（IF=19.3）。該研究揭示了乳酸化修飾調控腫瘤浸潤髓系細胞的免疫抑制功能介導腫瘤的免疫逃逸。

研究者首先TCGA數據庫分析了METTL3在腫瘤樣本及其鄰近正常組織中的表達，METTL3與Y細胞耗竭和髓系細胞正相關。臨床樣本檢測發現METTL3在TIMs中表達上調，這與不良預后顯著相關。

細胞實驗發現腫瘤細胞與髓系細胞共培養后METTL3表達顯著升高，小鼠注射腫瘤細胞后，髓系細胞中METTL3表達顯著升高。這表明腫瘤細胞影響髓系細胞中METTL3表達。

為了進一步探討METTL3在體內調節TIMs中的作用，構建了髓系細胞中產生了Mettl3條件性敲除 (cKO) 小鼠，發現其腫瘤生長明顯受抑制，用METTL3特異性小分子抑制劑STM2457處理髓系細胞，會削弱其促腫瘤能力。

進一步流式分選發現，髓系細胞Mettl3條件性敲除 (cKO) 小鼠中腫瘤免疫抑制T細胞亞群比例減少，殺傷性T細胞群比例增多。M2樣巨噬細胞比例減少，有強力抗原呈遞作用的DC細胞例增多，免疫抑制的髓系細胞群比例降低。

接下來的RNA-seq分析提示JAK-STAT可能是METLL3調控的下游通路，進一步細胞實驗發現TIMs的JAK-STAT通路在其促腫瘤功能中具有樞紐性作用，顯著調控促癌基因表達和T細胞耐受標志物（ROS和NO）。

隨后研究者利用m6A甲基化免疫共沉淀測序分析，證實TIMs中Jak1的mRNA上m6A修飾增加，以m6A-YTHDF1依賴形式提高其在多聚核糖體的翻譯效率。JAK1促進轉錄因子STAT3的磷酸化，啟動STAT3下游免疫抑制效應分子IL-6，IL-10，iNOS等表達。

研究者進一步探究了METTL3的表達升高的驅動因素，發現乳酸一方面以組蛋白H3K18乳酸化修飾形式促進TIMs中Mettl3轉錄；另一方面，乳酸化修飾能直接發生在METTL3蛋白的“CCCH”鋅指結構域（ZFD），而ZFD起著目標識別域(Trd) 的作用，增強METTL3結合并催化靶RNA的m6A修飾。

綜上，METTL3介導的Jak1 mRNA m6A修飾，結合YTHDF1提高其在mRNA翻譯效率，Jak1促進轉錄因子STAT3的磷酸化，啟動STAT3下游免疫抑制效應分子IL-6，IL-10，iNOS等表達。乳酸一方面以組蛋白H3K18乳酸化修飾形式促進TIMs中Mettl3轉錄；另一方面，乳酸化修飾能直接發生在METTL3蛋白的“CCCH”鋅指結構域（zinc finger domain, ZFD），而ZFD起著target recognition domain（TRD）的作用，增強METTL3結合并催化靶RNA的m6A修飾。