2018年,腫瘤免疫療法獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),這開啟開腫瘤免疫治療的大門,這也被稱為“抗癌藥物第三次革命”。諸多生物醫(yī)藥公司布局腫瘤免疫療法,促進(jìn)腫瘤免疫成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。腫瘤免疫在國自然基金申請上也呈爆發(fā)趨勢,基金中標(biāo)數(shù)逐年遞增且增量可觀。研究方向主要涉及:腫瘤治療,腫瘤免疫,自身免疫,機(jī)體損傷修復(fù)。
今天我們講一篇關(guān)于腫瘤免疫的熱門通路——cGAS-STING的文章,本文章沒有實(shí)驗(yàn),純生信分析,比較友好。題名為An Analysis of the Expression and Association with Immune Cell Infiltration of the cGAS/STING Pathway in Pan-Cancer,影響因子7.032。該通路近年來受到腫瘤免疫相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的廣泛關(guān)注,并且高分文章層出不窮。這項(xiàng)研究檢測了cGAS / STING信號通路中四個(gè)關(guān)鍵分子(cGAS,STING,TBK1和IRF3)的表達(dá)譜,探討了它們在免疫細(xì)胞浸潤人類腫瘤組織中的潛在作用,并揭示了其價(jià)值分析癌癥全基因組癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)來預(yù)測癌癥患者的預(yù)后。
泛癌中基于MB21D1,TMEM173,TBK1和IRF3的表達(dá)普遍提高了cGAS / STING信號
首先通過TCGA數(shù)據(jù)庫分析MB21D1,TMEM173,TBK1和IRF3在18種腫瘤組織和對照組織中的表達(dá)。與正常組織相比,在大多數(shù)惡性腫瘤類型中,MB21D1 mRNA的表達(dá)顯著增加,但在胰腺腺癌(PAAD),甲狀腺腺癌(THCA),皮膚皮膚黑色素瘤(SKCM)和子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜癌(UCEC)中表達(dá)沒有顯著差異,只有前列腺腺癌(PRAD)下調(diào)。結(jié)直腸癌(COAD)、腎腎透明細(xì)胞癌(KIRC)、胃腺癌(STAD)和THCA中腫瘤組織中TMEM173的表達(dá)顯著上調(diào),而在肺腺癌(LUAD)、肺鱗癌(LUSC)、PRAD和UCEC中,TMEM173的表達(dá)顯著下調(diào). 半數(shù)以上的惡性腫瘤中檢測到TBK1的表達(dá)上調(diào),包括膀胱癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)、COAD、頭頸部鱗癌(HNSC)、KIRC、腎乳頭狀細(xì)胞癌(KIRP)、肝細(xì)胞癌(LIHC)、LUAD、LUSC,只有UCEC中下調(diào)。除了PAAD和SKCM外,幾乎所有檢測到的癌癥類型都上調(diào)了IRF3基因表達(dá)。考慮到這些分子在cGAS/STING信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用,這些分子在大多數(shù)檢測到的癌癥類型中的高表達(dá)意味著這種信號在泛癌中普遍升高。
MB21D1,TMEM173,TBK1和IRF3的啟動(dòng)子甲基化水平在不同類型的惡性腫瘤中有所不同
在本研究中發(fā)現(xiàn),cGAS/STING信號在泛癌中普遍增強(qiáng),為了揭示這些分子上調(diào)的機(jī)制,通過分析泛癌中的MethHC數(shù)據(jù)庫,研究了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)。結(jié)果表明,MB21D1基因的啟動(dòng)子在宮頸鱗癌(CESC)、KIRC、KIRP和PAAD中顯著低甲基化,但在COAD、LIHC、LUSC和PRAD中顯著高甲基化。TMEM173基因在COAD、HNSC、KIRC、PAAD、SKCM和THCA中顯著低甲基化,但在BRCA、LUAD、LUSC、PRAD和UCEC中呈高甲基化。TBK1基因啟動(dòng)子的甲基化水平在LIHC和THCA中缺乏,在CESC、KIRC、LUSC和PAAD中升高。IRF3基因啟動(dòng)子的甲基化水平僅在PRAD中缺失,但在KIRC、LUSC和PAAD中升高。
MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的體細(xì)胞突變率較高
先前的研究中TMEM173基因中的SNP導(dǎo)致的STING對cGAMP的感知能力受損,表明基因突變也可能影響cGAS/STING信號的活性。因此,評估了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因在泛癌中的突變狀態(tài)。結(jié)果表明,在所有的基因型中,TBEM21173的突變頻率與TMB173相似。MB21D1基因的前三個(gè)最高突變率分別出現(xiàn)在COAD、READ和UCEC中,TMEM173基因的前三個(gè)最高突變率出現(xiàn)在COAD、SKCM和UCEC中。此外,TBK1基因最高的三個(gè)突變率出現(xiàn)在CESC、COAD和UCEC中。對于IRF3基因,前三位最高的突變率出現(xiàn)在BLCA、READ和UCEC中。MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的最高突變率都出現(xiàn)在UCEC中,這表明UCEC中的cGAS/STING信號可能受到明顯的損害。
腫瘤微環(huán)境中MB21D1、TMEM173、TBK1、IRF3基因表達(dá)與腫瘤微環(huán)境免疫浸潤的相關(guān)性分析
動(dòng)物模型的證據(jù)表明cGAS/STING信號在抗腫瘤免疫中起重要作用。因此,評估了cGAS/STING信號中四個(gè)關(guān)鍵分子的表達(dá)與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性,腫瘤微環(huán)境是泛癌抗腫瘤免疫的關(guān)鍵過程。
為了研究每種基因?qū)γ庖呒?xì)胞浸潤的影響,共檢測了28個(gè)腫瘤浸潤白細(xì)胞亞群,包括16個(gè)適應(yīng)性免疫細(xì)胞和12個(gè)先天免疫細(xì)胞。MB21D1、TMEM173、TBK1或IRF3的表達(dá)與這些TIL之間的相關(guān)性如圖,其中節(jié)點(diǎn)大小表示相關(guān)性顯著性,顏色表示相關(guān)性程度。發(fā)現(xiàn)MB21D1的表達(dá)主要與泛癌中CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、T輔助細(xì)胞和自然殺傷T(NKT)細(xì)胞的浸潤有關(guān),而TMEM173與泛癌中所有免疫細(xì)胞的浸潤幾乎呈正相關(guān),尤其是在BLCA、BRCA、LIHC、PRAD和THCA。然而,TBK1和IRF3對免疫浸潤的影響主要為陰性,TBK1的表達(dá)僅與泛癌中CD4 T細(xì)胞(包括活化的CD4 T細(xì)胞、效應(yīng)記憶CD4 T細(xì)胞和2型輔助T細(xì)胞)的浸潤呈正相關(guān)。相比之下,IRF3的表達(dá)與效應(yīng)記憶CD4 T細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、2型T輔助細(xì)胞和未成熟DC的浸潤呈負(fù)相關(guān),但與活化的CD8 T細(xì)胞和CD56暗淡的自然殺傷細(xì)胞的浸潤呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明cGAS/STING信號在抗腫瘤免疫中的作用并不一致。
MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的表達(dá)可預(yù)測癌癥患者的預(yù)后
通過分析cGAS/STING信號的關(guān)鍵分子與個(gè)體免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)MB21D1和TMEM173的表達(dá)主要與泛癌中適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞的陽性浸潤有關(guān),而TBK1和IRF3的表達(dá)與免疫浸潤呈負(fù)相關(guān),提示MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3可能在腫瘤患者的預(yù)后中發(fā)揮不同的作用。因此,評估了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因表達(dá)對癌癥患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。驚訝的是,在18種癌癥類型中,MB21D1和TMEM173的表達(dá)水平不能預(yù)測任何癌癥類型的預(yù)后,除非MB21D1的高表達(dá)預(yù)測COAD患者的預(yù)后不良。在LUAD中TBK1的高表達(dá)表明預(yù)后不良,但在READ患者中預(yù)測預(yù)后良好。相比之下,高IRF3表達(dá)可預(yù)測COAD、KIRC和PRAD患者的預(yù)后不良,但僅表明PAAD患者預(yù)后良好。
作者首次揭示了cGAS/STING信號在泛癌組織中高度表達(dá)。還發(fā)現(xiàn),高水平上調(diào)的cGAS/STING信號與某些腫瘤類型的免疫細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān),與這些發(fā)現(xiàn)一致,發(fā)現(xiàn)高水平的cGAS/STING信號可預(yù)測某些癌癥患者的預(yù)后不良。本研究提示,在臨床應(yīng)用刺激肽激動(dòng)劑進(jìn)行抗癌免疫治療之前,有必要對cGAS/STING信號在腫瘤免疫和腫瘤進(jìn)展中的作用進(jìn)行深入全面的評價(jià)。