與傳統療法相比，免疫檢查點抑制劑（ICI）治療，如靶向PD-L1、PD1和CTLA4的治療，在生存期方面顯示出顯著獲益。在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中，抗PD1治療已被證明是復發/轉移患者的一種有前景的治療方法。然而，一個主要的局限性是患者對ICI治療的緩解率較低。包括免疫微環境（TME）在內的多種因素可影響ICI有效性，很少有生物標志物能很好地預測患者預后。識別與治療獲益相關的潛在預后標志物可以允許HNSCC患者免疫治療的個體化。不幸的是，HNSCC的TME知之甚少，迫切需要有效的預后和治療指標。

         近期，中山大學腫瘤防治中心放射腫瘤科孫穎教授通過HNSCC轉錄組數據中的所有免疫相關基因，通過加權基因共表達網絡分析（WGCNA）篩選與患者預后相關的免疫相關樞紐基因，構建免疫相關基因預后指數（IRGPI），描述了IRGPI的分子和免疫特征，檢測了其在免疫治療患者中的預后能力，并將其與其他生物標志物、腫瘤免疫功能障礙和排除（TIDE）和腫瘤炎癥標記（TIS）進行了比較，發現對于接受傳統治療和免疫治療的患者，IRGPI是一個很有前景的預后生物標志物。相關研究以“An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma”為題發表在Clinical Cancer Research雜志上。

技術路線：

結果：

1、不同IRGPI組的生存結果

作者將差異表達基因與從ImmPort和InnateDB獲得的免疫相關基因列表相交，獲得了1131個差異表達的免疫相關基因，對這些基因進行WGCNA分析和K-M分析確定22個免疫相關樞紐基因的表達與HNSCC患者總生存期（OS）密切相關。為確定獨立的預后基因，對22個免疫相關樞紐基因進行OS的多因素Cox回歸分析，發現只有3個基因（SFRP4、CPXM1和COL5A1）顯著影響HNSCC患者的OS（圖A，B）。單因素Cox回歸分析顯示，年齡、IRGPI、HPV狀態及分期與HNSCC的預后顯著相關。多因素Cox回歸分析證實，校正其他臨床病理因素后，IRGPI是獨立的預后因素（圖C）。以中位IRGPI為臨界值，IRGPI高值患者的OS優于IRGPI低值患者（圖D）。然后，使用GSE65858(n = 270)HNSCC數據集驗證IRGPI的作用，發現IRGPI高亞組患者的預后顯著優于IRGPI低亞組，與TCGA數據集的結果一致（圖E）。
 

2、不同IRGPI亞群的分子特征

GSEA分析發現IRGPI高樣本基因集富集在DNA修復和免疫反應相關通路中（圖A），而IRGPI低樣本基因集富集在癌癥和腫瘤轉移相關通路中（圖B）。接著，作者分析了基因突變，發現IRGPI高亞組的突變計數顯著高于IRGPI低亞組，突變類型以錯義變異最常見，其次為無義和移碼缺失，且IRGPI亞組中突變率最高的前10個基因中，TP53、TTN、CDKN2A、CSMD3、FRG1B、MUC16、NOTCH1、FAT1突變率均高于15%。SYNE1和NSD1基因的突變多見于IRGPI高亞組，而PIK3CA和LRP1B基因的突變多見于IRGPI低亞組（圖C）。
 

3、不同IRGPI亞群的免疫特性

作者采用Wilcoxon檢驗比較不同IRGPI亞組免疫細胞的分布，發現CD8 T細胞、初始CD4 T細胞、活化記憶CD4 T細胞、靜息NK細胞和M1巨噬細胞在IRGPI高亞組中更豐富，而初始B細胞、靜息記憶CD4 T細胞和M2巨噬細胞在IRGPI低亞組中更豐富；隨后，應用某些基因標記來定義不同IRGPI亞組之間的免疫和分子功能，發現IRGPI高亞組的CD8 T細胞、MHC Ⅰ類、損傷修復較多，而IRGPI低亞組的免疫抑制細胞和信號及腫瘤和轉移相關信號較多（圖A，B）。

4、IRGPI組與其他免疫和分子亞型的關系

作者根據腫瘤和基質隔室描述了HNSCC的免疫景觀，總結了三種免疫亞型：非免疫亞型、免疫耗竭亞型和免疫活性亞型，發現兩組之間非免疫樣本的比例幾乎均勻分布，但IRGPI高亞組的免疫活性樣本多于IRGPI低亞組，免疫耗竭樣本少于IRGPI低亞組（圖A）。接著，據SCC免疫亞型對203份免疫樣本進行進一步分類，IRGPI低亞組IS1和IS5亞型較多，而IRGPI高亞組IS4亞型較多（圖B）。作者重點研究了IRGPI組中分子亞型的分布，IRGPI低亞組包括16%的非典型樣本、22%的基底樣本、19%的經典樣本和43%的間充質亞型樣本，而IRGPI高亞組包括36%的非典型樣本、37%的基底樣本、15%的經典樣本和13%的間充質樣本（圖C），經典亞型在兩組間幾乎均勻分布，但IRGPI高亞組非典型和基底樣本多于IRGPI低亞組，間充質樣本少于IRGPI低亞組。
 

5、ICI治療不同IRGPI亞組的療效

作者使用TIDE評估免疫治療在不同IRGPI亞組中的潛在臨床療效，發現較高的TIDE預測評分代表較高的免疫逃避可能性，這表明患者不太可能從ICI治療中獲益，IRGPI高亞組的TIDE評分低于IRGPI低亞組，這意味著IRGPI高患者比IRGPI低患者能更多地從ICI治療中獲益（圖A）。此外，較高的TIDE預測評分與較差的結局相關。因此，TIDE評分低的IRGPI高亞組可能比TIDE評分高的IRGPI低組具有更好的預后。同時發現IRGPI高亞組具有較高的微衛星不穩定性評分，而IRGPI低亞組具有較高的T細胞排除評分，但兩個亞組之間的T細胞功能障礙沒有差異。接著，作者評估了IRGPI在兩個接受抗PD-L1治療的UC隊列中的預后價值，發現IRGPI高的患者比IRGPI低的患者具有更好的OS（圖B，C）。隨后，作者發現兩個UC隊列的TIDE性能不一致，12個月和18個月隨訪時TIS的AUC更好，18個月和24個月隨訪時IRGPI的AUC更好（圖D，E）。因此，我們認為IRGPI的預測價值與TIS和TIDE對兩個隊列OS的預測價值相當。

結論：
IRGPI高表達患者的總生存期OS優于IRGPI低表達患者，是區分HNSCC預后、分子和免疫特征以及ICI治療免疫獲益的一種有前景的生物標志物。
參考文獻：
Yue Chen, Zhi-Yong Li, Guan-Qun Zhou, et al. An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma. Clinical Cancer Research. 2020.