2020年3月30日，上海交通大學附屬第一人民醫院田聆教授課題組在Molecular Cancer雜志上發表文章“Dying tumor cell-derived exosomal miR-194-5p potentiates survival and repopulation of tumor repopulating cells upon radiotherapy in pancreaticcancer. ”，報道了外泌體miR-194-5p增強了腫瘤再生細胞中的DNA損傷反應，從而增強了腫瘤的重新增殖。阿司匹林和放療的聯合使用可能使胰腺癌患者受益。

    癌癥放射療法是癌癥治療的主要策略之一，超過一半的癌癥患者接受放射療法以治愈局部病灶或控制不可治愈的癌癥。然而，在胰腺癌等少數癌癥中，放射治療的效果仍然不令人滿意，這導致了以下事實：在所有類型的癌癥中，胰腺癌是5年生存率最低的最惡性癌癥之一。作為放射生物學的“ 5Rs”之一，腫瘤的再繁殖（repopulation）是治療失敗的主要原因。以前的工作表明，在放療后胰腺癌中腫瘤的大量繁殖。但是，其基本機制仍不清楚。本文研究結果表明，外泌體miR-194-5p增強了TRC中的DNA損傷反應，從而增強了腫瘤的再形成。 阿司匹林和放療的聯合使用可能使胰腺癌患者受益。
1.從受照射的垂死腫瘤細胞中釋放的外來體動態增強了腫瘤的再增殖
    我們首先研究了放射治療后腫瘤再生的生物學過程。在體外腫瘤再增殖模型中，我們發現受輻射的垂死腫瘤細胞的分泌物在輻射后的早期抑制細胞增殖，但在后期促進細胞增殖。然而早期的增殖抑制作用很大程度上是由于細胞來源的外泌體死亡，死亡的腫瘤細胞衍生的外泌體促進了腫瘤的再增殖。

2.死亡的腫瘤細胞釋放的外來體增強了ALDH1A1的存活+TRCs
    我們收集了輻射后存活的胰腺癌細胞，并通過qPCR陣列分析了腫瘤干細胞相關基因的表達譜。結果發現，存活的細胞具有更高的干細胞特性，外來體可能促進ALDH1A1的存活+細胞，在放射治療下，腫瘤細胞衍生的外來體死亡可提高其存活率。

3.外來體通過促進脫氧核糖核酸損傷反應來增強真核細胞的存活
    然后，我們探索了垂死的腫瘤細胞衍生的外來體如何促進ALDH1A1的存活+細胞。數據表明，輻射后腫瘤干細胞的存活涉及到受輻射死亡腫瘤細胞的外來體調節的DNA損傷反應，受照射的瀕死腫瘤細胞衍生的外來體通過促進adrenergic receptor而增強腫瘤轉移細胞的存活。

4.外泌體miR-194-5p促進受損TRCs的修復
    作為外泌體中的重要貨物，我們推測miRNAs可能在真核細胞的存活中發揮重要作用。因此，我們進行了miRNA-seq研究，發現兩個被證實的miRNA，miR-196b-5p和miR-194-5p，在垂死的腫瘤細胞衍生的外體中顯著上調。結果表明，腫瘤壞死因子受體細胞中高濃度的HMGA2促進了它們的干細胞性和癌癥進展，但對受照射腫瘤壞死因子受體細胞的存活和恢復有潛在的危害，而來自死亡腫瘤細胞的外體miR-194-5p暫時逆轉了放療下HMGA2的作用以保存腫瘤壞死因子受體細胞。

5.死亡的腫瘤細胞釋放的前列腺素E2促進回收的腫瘤干細胞的增殖
    來自受照射的垂死腫瘤細胞的分泌物以時間過程的方式釋放，這對于腫瘤的再增殖是至關重要的。死亡的腫瘤細胞釋放的外體和PGE2協調腫瘤再增殖級聯，其中外體miR-194-5p首先抑制細胞增殖以促進TRCs的恢復，然后PGE2促進恢復的TRCs的加速增殖。

6.阿司匹林通過損害垂死腫瘤細胞的分泌物來抑制放療后腫瘤的增殖
    我們首先在體外腫瘤細胞增殖模型中測試阿司匹林治療的效果。阿司匹林顯著抑制了與受照射的垂死腫瘤細胞共培養的報告細胞的加速增殖，而當它們單獨培養時對報道細胞的增殖沒有影響，表明阿司匹林抑制胰腺癌放射治療后的腫瘤再生。

結 論：
    總而言之，我們發現垂死的腫瘤細胞通過依次分泌外泌體（傳遞miR-194-5p和PGE2）增強了TRC的存活，并促進了胰腺癌的再增殖。 我們的數據表明放療和阿司匹林的聯合治療可能極大地有益于胰腺癌患者。