2019年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給三位發現細胞如何感知和適應氧氣的科學家。近十年細胞缺氧在國自然中標數目相對較大，科研文章發表數目也很大。而且氧氣參與多數生命的生命進程，氧氣感受對許多疾病至關重要（圖2）。例如，因為EPO表達減少，慢性腎衰竭患者經常嚴重貧血。EPO由腎細胞產生，對于控制紅細胞產生極為重要。而且，氧氣調節機制在癌癥中也扮演了重要角色。在腫瘤中，氧氣調節機制被用來刺激血管形成和重塑代謝，實現癌細胞的有效增殖。

    今天我們說一說缺氧通過調節腫瘤微環境在癌癥治療中的作用。文章是南京醫科大學團隊于2019年11月發表于Molecular Cancer期刊的一篇綜述（IF=10.679），文章題名為：Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment.

    這項研究旨在從腫瘤細胞適應缺氧微環境的角度著眼于治療耐藥性的原因，特別是討論氧調節轉錄因子HIF-1改變癌癥對治療劑敏感性的能力。也就是概述缺氧和HIF對抗癌藥耐藥性的影響，強調在HIF介導的治療失敗中，HIF與細胞凋亡，自噬，DNA損傷，線粒體活性和p53的多方面相互作用。提供對缺氧介導的分子信號傳導途徑的全面理解，并為癌癥治療提供新的視野。

    缺氧可以說是癌癥最吸引人的治療靶點之一。針對缺氧腫瘤細胞，人們提出了多種靶向途徑，包括缺氧激活前體藥物、基因治療和HIFs的特異性靶向，或是對缺氧細胞有重要作用的靶向途徑，如mTOR和UPR途徑。另外，由于腫瘤組織與正常組織相比pH值較低，因此該特征可用于靶向酸誘導腫瘤。
    前藥是一種無活性的化合物，可以自發地或通過特定的代謝途徑轉化為藥理活性物質。設計一種在缺氧組織中激活的缺氧前藥，以利用缺氧腫瘤的特征選擇性地殺死缺氧腫瘤細胞。 缺氧前藥被細胞還原酶激活，再氧化為缺氧細胞中的初始藥物祖先，并轉化為細胞毒性物質。 最近發表的關于低氧祖細胞TH-302聯合吉西他濱治療胰腺癌或阿霉素治療軟組織肉瘤的II期臨床試驗結果令人鼓舞。 臨床前研究已顯示另一種Mitomycin C衍生物前藥吡喹酮（EO9）的功效。 因此，對于接受膀胱癌手術的患者，推薦使用局部吡喹酮作為輔助治療。另一種策略是靶向和調節實體瘤中的HIF-1α，以克服對缺氧的抵抗力。 例如，低氧策略可以針對下游HIF信號通路。 靶向VEGF（貝伐單抗）的單克隆抗體或靶向VEGF受體的小分子抑制劑已經獲得了晚期癌癥的臨床益處。 抑制HIF對缺氧的反應的方法包括siRNA處理，阻斷HIF-1α和β亞基的二聚化以及使用已知抑制PI3K / AKT /HIF-1α途徑的抗癌劑直接抑制HIF-1α。 此外，觸發HIF-1α降解途徑激活的藥物有可能清除缺氧腫瘤中過表達的HIF-1α。 雷帕霉素處理低氧細胞導致HIF-1α降解，導致肺癌細胞對survivin表達的抑制作用和細胞凋亡增加。
    癌細胞具有較高水平的活性氧和過表達的抗氧化酶。因此，清除參與抗氧化防御的酶會導致更高的氧化應激，從而導致抵抗細胞死亡。ROS調節劑通過這種作用原理在克服癌細胞MDR方面是有效的。此外，靶向酸誘導腫瘤可以提高腫瘤治療的特異性。近年來，質子泵抑制劑（PPIs）在處理酸性環境中的應用越來越廣泛。研究表明，PPIs能以酸依賴的方式增加順鉑細胞的攝取，并增強細胞毒藥物在卵巢上皮癌化療耐藥中的作用。針對酸性微環境的干預策略和新的聯合治療策略可能是未來的研究方向。
    臨床研究表明，腫瘤缺氧性微環境中的成分與患者預后不良有關，并且可以通過許多與免疫療法，化學療法或放射療法失敗有關的信號通路促進凋亡和自噬或抑制DNA損傷和線粒體活性。特別是在晚期轉移性癌癥中，建立一個低氧環境，這在癌癥的發展中起著重要作用。 進一步的研究證明，HIF-1α參與了低氧誘導的治療耐藥性，其敲低可以逆轉耐藥性。因此，推測腫瘤缺氧環境生態的選擇壓力可能影響腫瘤細胞的進化。HIF-1通過糖酵解關鍵酶和LDH-A促進糖酵解和乳酸生成，從而抑制PEP進入TCA循環。此外，HIF-1靶基因PDK1通過滅活PDH直接抑制PEP向線粒體的遷移。越來越多的研究表明，HIF-1可以誘導線粒體自噬并抑制線粒體的生物合成以抑制細胞死亡，最終導致HIF-1介導的耐藥性。 低氧誘導的腫瘤酸性微環境對化療耐藥有重要意義，在某些情況下，可促進EMT和干細胞樣表型的形成。V-ATPase、NHE、MCT等調節腫瘤酸性微環境的主要因子也為腫瘤治療提供了靶點。因此，了解這些分子的調節對于鑒定潛在的治療靶點很重要。更好地了解腫瘤進展過程中低氧環境中的途徑可能有助于癌癥免疫治療研究的突破，并為臨床試驗提供理論基礎，以幫助改善治療效果。
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