急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）中普遍存在著DNA甲基轉移酶的突變導致腫瘤抑制基因表達被抑制。針對高甲基化水平的去甲基化藥物研發已經進入臨床階段，但其中一個問題是對老年AML患者療效優先。除了新一代去甲基化藥物的研發之外，強化治療、持續治療、搶先治療和組合治療都是提升治療效果的手段。近期，Cell Death & differentiation上發表了一則去甲基化藥物聯用ASTX660促進AML治療的基礎研究。

   Hypomethylating agents SGI-110，是德西他濱和脫氧鳥苷的二核苷酸，是下一代的HMA，抗胞苷脫氨酶降解，與德西他濱相比可延長體內暴露時間。ASTX660 cIAP1/2 和 XIAP拮抗劑。作者研究了SGI-110預處理后使用ASTX660治療AML的作用和分子機制。結果如下所示。

圖1 SGI-110協同ASTX660誘導AML細胞系細胞死亡和抑制其克隆生長。a 6種AML細胞系在SGI-110預處理24小時后，再使用對應濃度的ASTX660處理48小時后通過流式檢測細胞死亡。其中OCI-AML3細胞含有DNMT3AR882C突變，對SGI-110協同ASTX660的處理并不敏感。b 時間點檢測。c 克隆形成能力檢測。

圖2 SGI-110協同ASTX660誘導治療抵抗的AML病人原代AML細胞死亡，并對CD34+造血祖細胞影響較小。a-b SGI-110協同ASTX660處理AML細胞和CD34+造血祖細胞后，通過流式檢測細胞凋亡結果。

圖3 在AML細胞中，SGI-110和ASTX660擁有其靶向活性。a-b SGI-110和ASTX660處理后，DNMT1、 DNMT3A和整理DNA甲基化水平檢測。c-d SGI-110和ASTX660處理后，cIAP1 和 XIAP蛋白水平檢測。e-g 分別干擾cIAP1 和 XIAP后使用SGI-110處理誘導AML細胞凋亡。

                                      圖4 SGI-110和ASTX660協同處理上調凋亡通路相關基因的轉錄

圖5 SGI-110和ASTX660聯用激活死亡受體依賴的細胞凋亡。a-b SGI-110和ASTX660聯用促進TNFR1、DR5和FAS的表達。c-h 干擾TNFR1、DR5和FAS抑制SGI-110和ASTX660聯用的促細胞凋亡效果。
   該文研究展現了SGI-110和ASTX660聯用在AML治療中的巨大潛力。