導語：
   骨轉移是某些原發于骨組織以外的惡性腫瘤轉移至骨組織引起的以疼痛、骨折為主要表現的病理現象。骨轉移是一種長期癥狀，可行手術、放療改善癥狀，但療效較差。近日，一篇有關原發性前列腺癌的骨轉移的文章進入人們視野，小編和大家淺談下外泌體和骨轉移的相關研究。

思維路線：

結果：
1.前列腺癌（PCa）衍生的外泌體促進小鼠骨骼中的腫瘤生長
   從腫瘤細胞和健康人癌癥病人血清中分離外泌體，直徑在60-150nm范圍內，發現人血清中外泌體含量相對較高，表達外泌體相關蛋白CD9，ALIX和HSP70。對小鼠進行外泌體預處理，心內注射（左心室）PCa細胞，發現PCa外泌體誘導轉移位點的數量增加，總腫瘤負荷增加。外泌體預處理使定植到骨髓中的PCa細胞比率增加至115%。，注射可以表達熒光外泌體的細胞，能檢測到它們在骨髓基質細胞（BMSCs）中的存在，發現外泌體存在于所有組織中，在骨髓基質的水平高于其他組織。

2. PCa衍生的外泌體誘導骨基質細胞，增加PCa腫瘤細胞增殖與侵襲
   為研究外泌體是否通過微環境間接促進PCa進程，評估外泌體改變骨髓基質細胞影響PCa細胞生長能力的程度。基質細胞的條件培養基能抑制PCa細胞生長，相反，PCa外泌體預處理的基質細胞培養基則促進PCa細胞生長。將裝載有PCa細胞和含有或不含基質細胞的海綿皮下植入小鼠側翼，然后PCa外泌體處理小鼠，發現單獨外泌體或基質細胞均不影響PCa生長，而在充滿基質細胞的海綿中，外泌體誘導PCa生長。外泌體對成纖維基質細胞作用最大，然后是成骨細胞，對內皮細胞或破骨細胞沒有影響。基質細胞培養基會促進PCa侵襲，PCa細胞外泌體預處理后的基質細胞培養液進一步增加PCa細胞的侵襲能力。使用HS-5人骨髓基質細胞系進行重復實驗有相同發現。

3. PCa衍生的外泌體增加基質細胞中PKM2表達
   質檢測外泌體誘導基質細胞蛋白質組發生的變化，變化幅度最大是一種糖酵解酶PKM2。PCa外泌體增加ST2細胞和原代BMSC中PKM2蛋白的表達，不誘導PKM2 mRNA轉錄。蛋白質合成抑制劑CHX處理基質細胞，在存在或不存在CHX的情況下，PCa衍生外泌體均誘導相似的基質細胞中PKM2水平，表明外泌體將PKM2蛋白轉移到基質細胞，而不是誘導PKM2 mRNA合成或蛋白質合成。患者外泌體表達PKM2蛋白，它的表達隨著腫瘤的存在而增加，在腫瘤轉移時進一步增加。PCa外泌體PKM2表達缺失導致PCa外泌體誘導PCa細胞生長的能力喪失，原發腫瘤中敲低PKM2，部分減弱了原發腫瘤增加轉移數量和腫瘤負擔的能力。這些結果表明原發性前列腺腫瘤促進轉移，PKM2促進原發性腫瘤的促轉移能力。

4.由PKM2誘導的BMSCs分泌CXCL12，PCa外泌體通過CXCL12促進PCa腫瘤生長
   探討PCa外泌體中的PKM2是否調節基質細胞產生可溶因子以促進PCa生長。檢測對照或PKM2敲低PCa外泌體處理后，發現PKM2敲低改變了幾種細胞因子的表達，BMP-4和CXCL12明顯降低。PCa衍生的外泌體誘導CXCL12 mRNA和蛋白表達超過13倍。基質細胞中加入或缺乏AMD3100，用PCa外泌體處理基質細胞，收集基質細胞的培養基，孵育PCa細胞，發現來自PCa外泌體處理的基質細胞的條件培養基增加PC3和C4-2B細胞生長和侵襲；AMD3100能廢除其誘導的增殖和侵襲。外泌體處理基質細胞的條件培養基可增加PC3細胞的增殖侵襲，PKM2敲低廢除PCa外泌體誘導的基質細胞促PCa細胞增長侵襲的能力，AMD3100阻止了具有完整PKM2表達的PCa外泌體的誘導基質細胞促PCa細胞生長侵襲的能力。PCa外泌體增加PCa植入骨髓的能力，AMD3100減弱這種能力。體內驗證也有同樣發現，這些表明PCa外泌體的PKM2調節基質細胞中CXCL12的產生，促進PCa進展。

5.PCa外泌體以依賴于PKM2的方式通過缺氧誘導因子（HIF-1α）的誘導，促進基質細胞中CXCL12表達
   PCa外泌體刺激ST2基質細胞系和原代小鼠BMSC中HIF-1α表達，PCa外泌體敲低PKM2明顯降低HIF-1α表達。基質細胞中敲低HIF-1α，降低外泌體介導的誘導CXCL12的能力。

總結：
   前列腺癌衍生的外泌體以PKM2依賴的方式刺激基質細胞中HIF-1α表達，進而誘導基質細胞中的CXCL12表達，調控腫瘤進展。