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小小細(xì)胞神通大-間充質(zhì)干細(xì)胞

欄目:最新研究動態(tài) 發(fā)布時間:2019-11-20
作為一種多能干細(xì)胞,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有自我更新和多向分化的能力,臨床應(yīng)用廣泛......

作為一種多能干細(xì)胞,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有自我更新和多向分化的能力,臨床應(yīng)用廣泛。今天,小編就和大家分享一篇發(fā)表在The Journal of Clinical Investigation的文章,見識下小小細(xì)胞的神通。


思維路線:



結(jié)果:
1. 來自于肌腱末端病的 AS (強直性脊柱炎)MSCs表現(xiàn)出獨立于Runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子2的礦化加速作用
MSC具有自我更新并分化為多個間充質(zhì)譜系包括成骨細(xì)胞,脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的能力。建立來自3名有肌腱末端病的AS患者MSC細(xì)胞(AS MSC)的離體培養(yǎng)模型,鈣沉積和磷酸鹽染色結(jié)果顯示有增加的礦化率。Wnt 和BMP通路均未加速礦化,盡管Runx2表達在AS和對照組MSC之間無差別。敲低Runx2不影響礦化。成骨誘導(dǎo)后,Runx2下游成骨細(xì)胞標(biāo)志物C在AS MS的表達不高。獨立于Runx2的礦化加速作用可能有助于AS的病理表型。


2.TNAP的表達增強對于AS MSC中異常礦化至關(guān)重要
分析成骨誘導(dǎo)第0、3和7天時兩組的基因表達,建立骨生成途徑中的基因網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)表達和堿性磷酸酶(ALP)活性的升高與AS MSC中加速的礦化密切相關(guān)。TNAP抑制劑可有效阻斷AS MSC中加速的礦化,當(dāng)TNAP的表達被沉默時觀察到現(xiàn)象,TNAP過表達增強礦化。


3. 阻滯TNAP抑制了NOD-SCID小鼠中AS MSC所誘導(dǎo)的新骨形成
建立了一個基于AS MSC的體內(nèi)疾病模型模仿病理性骨質(zhì)形成,用于檢測TNAP抑制劑的治療潛力。NOD-SCID小鼠植入AS MSC有新骨形成,間充質(zhì)干細(xì)胞與宿主骨形成骨樣橋接,TNAP沉默時這種效應(yīng)被阻斷,口服TNAP抑制劑也有此現(xiàn)象。


4. AS患者BMSC和血清中的TNAP明顯升高,血清骨特異性TNAP水平與AS患者的放射學(xué)嚴(yán)重程度相關(guān)
AS患者的BMSC中TNAP表達增加,大多數(shù)TNAP陽性細(xì)胞是單核細(xì)胞(CD68 +)或骨髓(髓過氧化物酶陽性)譜系,或是MSCs(CD44 +)。AS患者的血清骨特異性TNAP(BAP)高于健康對照組,BAP水平和放射嚴(yán)重程度存在正相關(guān)。血清BAP水平可能是預(yù)后的生物標(biāo)志物


5.轉(zhuǎn)錄因子RARB的上調(diào)促進了AS MSC中TNAP的表達
分析上調(diào)MSC中TNAP的調(diào)控機制,使用轉(zhuǎn)錄類別分析了微陣列數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)36個差異表達基因,只有(RARB)在成骨誘導(dǎo)下AS MSCs中的表達增加。在MSCs中敲除RARB后,TNAP表達和ALP活性降低。RARB敲除可抑制AS MSCs中增強的礦化作用。


6.HLA-B27介導(dǎo)AS MSC中 RARB / TNAP軸的上調(diào)
敲除AS MSC中的HLA-B抑制增強的礦化,伴隨著RARB和TNAP的表達減少。HLA-B27過表達誘導(dǎo)礦化作用增強,增加RARB和TNAP水平。


7.HLA-B27介導(dǎo)的p-IRE1 / sXBP1途徑的激活上調(diào)AS MSC中的RARB / TNAP軸
檢測HLA-B27錯折疊和UPR途徑是否參與AS MSC中RARB / TNAP軸的上調(diào)。AS MSC中有二硫鍵連接的HLA-B27 HC二聚體(錯折疊)和HLA-B27 HC單體(未折疊)。HC10反應(yīng)性與UPR相關(guān),在AS MSC中觀察到升高的ATF4和sXBP1表達。由于ATF4是PERK的下游目標(biāo),AS MSCs的礦化作用增強不受PERK抑制劑的影響。磷酸化的IRE1(p-IRE1)催化從未剪接的XBP1(uXBP1)mRNA中去除內(nèi)含子,從而在XBP1編碼序列中移碼為更具轉(zhuǎn)錄活性的sXBP1。與對照組相比,AS MSC中p-IRE1 / sXBP1的表達升高,在HLA-B敲低后表達降低,HLA-B27過表達則增強表達。這些數(shù)據(jù)表明,p-IRE1 / sXBP1軸是HLA-B27的下游靶點。ChIP分析進一步揭示XBP1與RARB啟動子結(jié)合,敲除XBP1降低了RARB / TNAP的表達,廢除了AS MSC的礦化作用。


總結(jié):AS MSC中的p-IRE1 / sXBP1 / RARB /TNAP途徑的激活在脊柱強直中發(fā)揮重要作用。