內體Toll樣受體（TLRs）是一個重要的先天免疫受體家族，能夠識別病原體相關分子模式（PAMPs）和危險相關分子模式（DAMPs），其介導細胞內先天免疫引起廣泛關注。而有研究報道，細胞外囊泡（EV）在促進LPS（脂多糖，細胞表面上TLR4的典型PAMP）的攝取誘導先天免疫激活中起到作用，這引發了科研工作者們對EV在先天免疫中發揮的作用的思考。最新發表在《Science Advances》（IF=12.804）上題為“Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake”的研究表明，TLR9配體CpG寡脫氧核苷酸（ODN）刺激巨噬細胞時，分泌的EV將ODN轉運到幼稚巨噬細胞中并誘導趨化因子TNF-α的釋放。此外，這些EV將Cdc42轉移到受體細胞中，導致其細胞攝取的進一步增強。通過EV將TLN9激活的巨噬細胞中的ODN和Cdc42轉運至幼稚細胞在細胞內免疫應答的傳播中發揮協同作用，表明EV介導的病原體相關分子模式攝取的機制。
該篇文章在研究中用到的方法都比較常見，總體研究思路如下：

 
通過調節Cdc42對ODN刺激的EV攝取提出的機制的示意圖如下。 從ODN活化的巨噬細胞分泌的EV攜帶Cdc42和ODN。當EV內化到受體細胞中時，Cdc42從EV轉移到細胞，進一步增加細胞中Cdc42的水平。由EV攜帶的ODN還誘導受體巨噬細胞釋放TNF-α，這反過來激活Cdc42，形成正反饋環以促進EV的進一步內吞作用。

總結：
該研究揭示EV通過其自身細胞攝取的反饋調節傳播TLR9介導的先天免疫應答的機制。對攜帶ODN的EV的攝取的研究可以加深對EV在TLR調節的細胞內先天免疫應答中的作用的理解。先前已報道過多種機制，用于解釋細胞內吞作用后內吞EV及其貨物的命運。盡管如此，諸如EV中核酸貨物的拓撲結構之類的有趣問題仍未得到解決。徹底描述ODN如何以及何時從EV釋放并因此與TLR9相互作用需要進一步研究。此外，該研究結果可能有助于開發更有效的靶向Cdc42的治療方法，以調節EV的攝取，特別是在各種炎性疾病的背景下。
參考文獻：
Zhang Y, Jin X, Liang J, et al. Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake[J]. Science advances, 2019, 5(7): eaav1564.