m6A RNA甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3通過(guò)YTHDF2介導(dǎo)SOSC2轉(zhuǎn)錄后沉默促進(jìn)肝癌的發(fā)展

    表觀遺傳改變極大地促進(jìn)了人類(lèi)癌癥的發(fā)生。傳統(tǒng)的表觀遺傳研究主要集中在DNA甲基化，組蛋白修飾和染色質(zhì)重構(gòu)。最近，RNA各種可逆的化學(xué)修飾被認(rèn)為是一種新的表觀遺傳調(diào)控方式。m6A是真核生物mRNA最常見(jiàn)的化學(xué)修飾，在調(diào)控mRNA穩(wěn)定性，剪切和翻譯方面具有重要的作用。

    作者使用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了METTL3（甲基轉(zhuǎn)移酶3），一種主要的RNA N6-腺苷-甲基轉(zhuǎn)移酶，在人肝細(xì)胞癌（HCC）和多種實(shí)體腫瘤中顯著高表達(dá)。在臨床上，METTL3的過(guò)度表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者不良預(yù)后有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證明敲除METTL3會(huì)顯著抑制HCC細(xì)胞增殖，遷移及克隆形成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明敲除METTL3會(huì)明顯抑制HCC體內(nèi)成瘤和肺轉(zhuǎn)移。另外，使用CRISPR/dCas9-VP 64激活系統(tǒng)，內(nèi)源性高表達(dá)METTL3會(huì)顯著促進(jìn)HCC細(xì)胞在體外和體內(nèi)生長(zhǎng)。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、m6A-Seq、MeRIP-PCR，作者確定了SOCS2（細(xì)胞因子信號(hào)2的抑制因子）作為METTL3介導(dǎo)的m6A修飾的下游靶基因。 敲除METTL3表達(dá)會(huì)消除SOCS2 mRNA m6A修飾并增強(qiáng)SOCS2 mRNA表達(dá)。m6A介導(dǎo)的SOCS2 mRNA降解是依賴(lài)于m6A“讀取器”蛋白YTHDF2。總之，METTL3在HCC大部分高表達(dá)中,并通過(guò)m6A-YTHDF2依賴(lài)機(jī)制抑制SOCS2表達(dá)從而促進(jìn)HCC進(jìn)展。因此，作者發(fā)現(xiàn)了在肝腫瘤發(fā)生過(guò)程中表觀遺傳改變的一種新機(jī)制。

RNA甲基化轉(zhuǎn)移酶METLLT3在肝癌組織中高表達(dá)

（轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果及TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析）

敲除METLLT3顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、克隆形成及遷移

沉默METTL3顯著抑制皮下移植瘤模型腫瘤生長(zhǎng)

及尾靜脈成瘤模型中腫瘤的肺轉(zhuǎn)移

內(nèi)源性過(guò)表達(dá)METTL3促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、克隆形成、

細(xì)胞遷移及裸鼠腫瘤生長(zhǎng)

RNA-Seq和m6A-seq聯(lián)合鑒定SOCS2是METTL3介導(dǎo)的

m6A修飾的下游靶基因

METTL3-m6A-YTHDF2介導(dǎo)SOSC3的表觀遺傳的沉默

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