乳酸化是由乳酸調控的，近年來被證實是表觀遺傳景觀的一個新的貢獻，不僅為深入探索乳酸代謝開辟了一個新時代，而且為進一步的功能和機制研究提供了關鍵的突破點。接下來，我們介紹乳酸化修飾的相關文獻的摘要。

1. 在人膀胱癌中，CircXRN2通過激活Hippo通路抑制由組蛋白乳酸化驅動的腫瘤進展

         膀胱癌(BCa)是世界上第四大最常見的預后不良的惡性腫瘤。需要進一步的探索和研究來揭示環狀RNA的潛在作用和分子機制。在目前的研究中，我們的研究結果表明，circXRN2通過激活人類膀胱癌中的Hippo通路，抑制由組蛋白乳酸化驅動的腫瘤進展。RNA免疫沉淀(RIP)和circRNA測序確認circXRN2為研究對象。circXRN2的過表達和TAZ/YAP的敲低進一步驗證了其在T24和TCCSUP細胞中的生物學功能。利用RIP、免疫沉淀和免疫共沉淀來闡明circXRN2與LATS1之間的相互作用。采用海馬代謝分析儀測定糖酵解速率。通過靶下切割和標記(CUT&Tag)和染色質免疫沉淀(ChIP)來確定H3K18乳酸化對LCN2轉錄活性的調節作用。CircXRN2在膀胱癌組織和細胞系中異常下調。CircXRN2在體內和體外均能抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。此外，circXRN2作為糖酵解和乳酸生成的負調節因子。從機制上講，circXRN2通過與SPOP降解子結合，阻止LATS1進行SPOP介導的降解，進而激活Hippo信號通路，發揮多種生物學功能。circXRN2-Hippo通路調節軸通過抑制H3K18乳酸化和LCN2在人膀胱癌中的表達進一步調節腫瘤進展。在人膀胱癌中，CircXRN2通過激活Hippo信號通路抑制由H3K18乳酸化驅動的腫瘤進展。我們的研究結果為人類膀胱癌的臨床干預提供了新的治療靶點和有希望的策略。

2. 內皮細胞來源的乳酸觸發骨間充質干細胞組蛋白乳酸化以減輕骨質疏松癥

         血管在成骨和骨質疏松中起作用；然而，血管代謝在這些過程中的作用尚不清楚。本研究發現，去卵巢小鼠表現出骨血管密度降低和內皮糖酵解調節因子丙酮酸激酶M2 (PKM2)表達降低。內皮細胞(EC)特異性缺失Pkm2損害小鼠成骨并加重骨質疏松癥。這歸因于骨髓間充質干細胞(BMSCs)分化成成骨細胞的能力受損。機制上，EC特異性的Pkm2缺失降低了EC分泌的血清乳酸水平，從而影響BMSCs中的組蛋白乳酸化。通過聯合CUT&Tag和RNA測序分析，鑒定出COL1A2、COMP、TCF7L2是受組蛋白H3K18la乳酸化調控的成骨基因。ECs中PKM2過表達、乳酸添加和運動可恢復內皮細胞PKM2缺陷小鼠的表型。此外，血清代謝組學表明骨質疏松患者乳酸水平相對較低。此外，骨質疏松癥患者BMSCs組蛋白乳酸化和相關成骨基因下調。綜上所述，內皮細胞中的糖酵解通過組蛋白乳酸化促進BMSCs向成骨細胞的分化，運動通過提高血清乳酸水平部分改善骨質疏松癥。

3. 組蛋白乳酸化促進的ALKBH3通過SP100A的m1A去甲基化促進腫瘤進展并減少早幼粒細胞白血病蛋白核凝聚物

         盡管m1A RNA修飾是RNA代謝的重要調節因子，但m1A修飾在癌變中的作用仍然是謎。本研究發現，組蛋白乳酸化通過去除SP100A的m1A甲基化，增強ALKBH3的表達，同時減弱腫瘤抑制性早幼粒細胞白血病蛋白(PML)凝聚物的形成，促進癌癥的惡性轉化。首先，由于組蛋白乳酸化水平過高，ALKBH3在高危眼黑色素瘤中特異性上調，即m1A低甲基化狀態。此外，多組學分析隨后確定了PML小體的核心成分SP100A作為ALKBH3的下游候選靶點。在治療上，ALKBH3的沉默在體外和體內對黑色素瘤都顯示出有效的治療效果，這可以通過耗盡SP100A來逆轉。在機制上，我們發現YTHDF1負責識別m1A甲基化的SP100A轉錄物，這增加了其RNA穩定性和翻譯效率。最后，我們初步證明了m1A修飾是腫瘤抑制基因表達所必需的，擴大了目前對腫瘤進展過程中m1A動態功能的理解。此外，我們的研究結果表明，乳酸化驅動的ALKBH3對于PML核凝聚物的形成是必不可少的，它連接了我們對m1A修飾、代謝重編程和相分離事件的了解。

4. 胃癌中METTL16的乳酸化通過m6A修飾FDX1 mRNA促進銅死亡

         銅死亡是由于銅濃度過高而引起的，一種潛在的癌癥治療方法。然而，腫瘤中銅死亡的發生、傳播和最終發生的機制尚不清楚。在這里，我們發現銅含量在胃癌(GC)中顯著升高，尤其是在惡性腫瘤中。篩選發現，METTL16是一種非典型甲基轉移酶，通過m6A修飾FDX1 mRNA，是銅死亡的關鍵介質。此外，銅脅迫促進了K229位點的METTL16乳酸化，隨后發生銅死亡。SIRT2抑制METTL16的乳酸化過程。升高METTL16乳酸化可顯著提高銅離子載體-埃斯氯莫爾的治療效果。在體外和體內實驗中，埃來氯莫爾聯合SIRT2特異性抑制劑AGK2可誘導胃腫瘤銅死亡。這些結果揭示了METTL16的乳酸化在腫瘤銅死亡中的重要意義。鑒于GC中銅和乳酸濃度高，銅死亡誘導成為一種很有前途的治療策略。

5. 在急性髓性白血病中，STAT5通過促進組蛋白乳酸化來促進PD-L1的表達，從而驅動免疫抑制

         由于基因組學和免疫學的快速發展，免疫治療是一種革命性的腫瘤治療策略，免疫檢查點抑制劑已經成功地在許多腫瘤類型中取得了應答，包括造血惡性腫瘤。然而，急性髓性白血病(AML)是一種異質性疾病，基于PD-1/PD-L1阻斷的免疫治療在AML中的應用仍缺乏系統的證明。因此，迫切需要識別驅動腫瘤免疫抑制的分子，并根據免疫檢查點抑制劑的益處對患者進行分層。在這里，我們報道了STAT5在AML隊列中高表達，并激活糖酵解基因的啟動子來促進AML細胞中的糖酵解。因此，乳酸積累的增加促進了E3BP核易位，促進了組蛋白乳酸化，最終誘導PD-L1轉錄。與STAT5組成性激活的AML細胞共培養時，免疫檢查點抑制劑可以阻斷微環境中PD-1/PD-L1與反應性CD8+T細胞的相互作用。臨床發現，新診斷AML患者骨髓乳酸積累與STAT5、PD-L1表達呈正相關。因此，我們已經闡明了STAT5-乳酸- PD-L1網絡在AML進展中的作用，這表明STAT5誘導的糖酵解旺盛和乳酸積累的AML患者可能受益于基于PD-1/PD-L1的免疫治療。

6. α-肌球蛋白重鏈乳酸化維持肌體結構和功能，緩解心力衰竭的發展

         α-肌球蛋白重鏈(α-MHC)與Titin的相互作用對心臟結構和收縮至關重要。然而，在正常心臟和衰竭心臟中調節這種相互作用的機制尚不清楚。乳酸是心臟重要的能量基質。在這里，我們發現α-MHC在賴氨酸1897上發生乳酸化，以調節α-MHC與Titin的相互作用。我們觀察到心力衰竭小鼠和患者α-MHC K1897乳酸化降低。在α-MHC K1897R敲入小鼠中，K1897乳酸化缺失會降低α-MHC-Titin相互作用，導致心臟結構和功能受損。此外，我們發現p300和Sirtuin 1分別作為α-MHC的酰基轉移酶和去乙酰化酶。通過化學或基因操作減少乳酸生成，減少α-MHC的乳酸化，損害α-MHC-Titin的相互作用，加重心力衰竭。相反，通過給藥乳酸鈉或抑制心肌細胞中關鍵乳酸轉運蛋白上調乳酸濃度可促進α-MHC K1897的乳酸化和α-MHC- Titin的相互作用，從而減輕心力衰竭。綜上所述，α-MHC的乳酸化是動態調節的，是心臟整體結構和功能的重要決定因素。心肌細胞過多的乳酸外排和消耗可降低細胞內乳酸水平，這是心肌損傷時α-MHC K1897乳酸化降低的主要原因。我們的研究表明，心臟代謝通過α-MHC的乳酸依賴性修飾直接調節肌體結構和功能。