來自安徽醫科大學第二醫院，安徽醫科大學血液病研究中心和江蘇省腫瘤生物標記物與防治重點實驗室Zhimin Zhai和Zhenqing Feng課題組發現，在兒童和成人r/r B ALL患者中，Sino19細胞產生了較高的緩解率。有些患者在沒有額外治療的情況下獲得了更長的RFS。EMD和Treg增高可能是CAR - T治療不良預后的重要獨立預后因素。相關論文于2020年9月18日發表在Nature子刊上。

摘要：

CD19特異性嵌合抗原受體T細胞(CD19 CAR - T)治療在難治性/復發性b細胞急性淋巴細胞白血病(r/r B-ALL)患者中顯示了較高的緩解率。但其遠期療效及影響療效的因素有待進一步探討。在此，我們報告了51例非隨機II期臨床試驗的r/r B-ALL患者的結果(ClinicalTrials.gov編號:NCT02735291)。總體緩解率(完全緩解伴或不完全血液學恢復)為80.9%。，1年的總生存率(OS)和無復發生存率(RFS)分別為53.0和45.0%。4級不良反應發生率為6.4%。試驗滿足預先指定的端點。除中樞神經系統受累外，髓外疾病(EMDs)的緩解率最低(28.6%)。任何類型的emd、高treg或高危遺傳因素患者的OS和RFS均顯著低于相應的對照組。對于OS差和RFS, emd和treg分別是獨立的高危因素。因此，這些患者的特點可能會阻礙CAR - T治療的療效。

背景：

CD19特異性嵌合抗原受體T細胞治療(CD19 CAR T)在兒童和年輕成人的難治性/復發性嵌合抗原受體T細胞治療b細胞急性淋巴細胞白血病(r/r B-ALL)中顯示了較高的初始緩解率。然而，越來越多的使用這些藥物的經驗表明，對大量患者的緩解將是短暫的。到目前為止，CAR - t細胞治療后阻礙持久緩解的因素主要集中在由于抗原丟失或調制導致的CAR - t細胞持久性差和/或腫瘤細胞耐藥方面，很少考慮或報道患者相關因素。探索可能影響或預測結果的患者特征有助于客觀地理解這種新療法的局限性。此外，還可以開發和制造針對患者的優化療法。2015年11月至2019年5月，此研究開展了一項II期臨床試驗(#NCT02735291)，包括接受CD19 CAR - T(稱為Sino19細胞)治療的兒童和r/r B-ALL成人患者。本研究總體緩解率為80.9%;1年的總生存率(OS)和無復發生存率(RFS)分別為53.0和45.0%(中位OS和RFS分別為415.0和319.0天)。除中樞神經系統受累外，髓外疾病(EMDs)患者的緩解率最低(28.6%)，與單純中樞神經系統受累和無EMDs患者相比。具有任何亞型emd、高調節性T細胞(treg)或高危遺傳因子的患者OS和RFS較低。多變量分析顯示，emd和Tregs較高分別是OS和RFS較差的獨立高危因素，這些患者因素可能會影響CAR - T治療r/r B-ALL的療效。

技術路線：

2015年11月- 2019年5月共篩選72例r/r B-ALL患者，入組51例符合納入標準; 4例患者由于生產失敗，沒有注射Sino 19細胞。

最終47例患者接受了Sino 19細胞輸注，并隨訪至少1個月進行療效和安全性評價。

一、總生存率(OS)和亞組分析以及無復發生存期(RFS)和亞組分析

A. FS分別為415.0天和319.0天，1年OS和RFS的比率分別為53.0和45.0%.

B. 為了探討影響療效的相關因素，分析了CR、OS和RFS是否與患者的基線特征有關，如性別、年齡、化療周期數、復發、之前異位移植、BM母細胞比例等;所有結果均未顯示出顯著差異(表2;圖2b及3b).

C. 在生存方面，無EMDs患者的OS和RFS高于僅CNS患者(p = 0.021, p = 0.003)或EMDs 患者 (p = 0.015, p = 0.003)，后兩組間比較差異無統計學意義(p = 0.905、p = 0.961).(Figs. 2c and 3c).

D. 與正常或低treg患者相比，高treg患者1年的OS和RFS率顯著降低(29.3 vs。64.2%， p = 0.011，圖2d;11.9% vs. 56.7%， p = 0.002，圖3d).

E. 與無高危細胞遺傳學/分子異常的患者相比，他們的CR/CRi率沒有顯示出顯著差異(82.1% vs. 90.9, p = 0.850，表2); 但1年的OS和RFS率顯著降低(34.3% vs. 66.7%， p = 0.047，圖2e;24.2% vs. 67.7%， p = 0.034，圖3e)。

二、Sino 19細胞的持久性A-C.定期使用實時定量逆轉錄PCR (qRT-PCR)分析來自全血或CSF樣本的Sino 19細胞的CAR DNA(圖4a)。在所有獲得CR/CRi的患者中，Sino 19細胞的中位持續時間為85天(范圍:44 498天)，不包括10例橋接異體造血干細胞的患者。持續時間與B細胞再生不全持續時間密切相關(p = 1.08 e7, R = 0.884)(圖4c)。說明B細胞的丟失和恢復可以作為CAR - T功能的藥效學指標.

5A. Tregs水平與EMDs相關.

簡言之，此研究明確在兒童和成人r/r B ALL患者中，Sino19細胞產生較高的緩解率。有些患者在沒有額外治療的情況下獲得了更長的RFS。emd和treg增高可能是CAR - T治療不良預后的重要獨立預后因素。對于這些特殊的患者亞群，CAR - T聯合其他方法/治療，如橋接異體造血干細胞移植可能是有益的;此外，應該開發更具體的個體化治療。