在第一種抗生素——青霉素被發現 12 年后，耐藥細菌就相繼進入了人們的視野中。自此而后，人類便和細菌展開了漫長的“軍備競賽”?？股啬退幮缘纳仙托驴股氐陌l現數量下降，造成了全球健康危機。近30年來，沒有新的抗生素被批準用于治療革蘭氏陰性病原體。近日，普林斯頓大學的一個研究小組在《Cell》雜志上發表題名為A Dual-Mechanism Antibiotic Kills Gram-Negative Bacteria and Avoids Drug Resistance的文章，報告稱，他們發現了一種具有雙機制的抗生素SCH-79797，破壞細菌的細胞壁，靶向破壞細胞內的葉酸代謝，且幾乎不會產生耐藥性。

技術路線如下：

SCH-79797是一種廣譜殺菌抗生素，耐藥頻率較低

為了評估對SCH-79797敏感的細菌種類譜，測量了SCH-79797對幾種臨床相關病理原的最小抑制濃度（MIC），發現SCH-79797顯著阻礙了多種革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體的生長，包括淋病奈瑟菌、鮑曼桿菌和糞腸球菌，以及金黃色葡萄球菌。SCH-79797顯示了強大和快速的滅殺大腸桿菌LPTD4213菌株活性。鮑曼桿菌已成為一種重要的革蘭氏陰性病原體，在其動物模型中SCH-79797發揮了良好的治療作用。連續25天的抗生素與耐藥金黃色葡萄球菌MRSA共培養顯示，SCH-79797使用過程中沒有耐藥細菌的產生。

細菌譜表明SCH-79797與現有抗生素不同的機制來發揮作用

使用定量成像技術來確定SCH-79797的MoA是否與任何先前描述的抗生素相似。具有類似MoA的抗細菌藥會導致相似的死亡表型，這樣通過量化細菌在死亡時的出現方式，可以了解死亡原因。分析應用到37個已知MoA的康生和SCH-79797進行集中模擬訓練，我們使用一個單向的MANOVA方法，通過降維來消除自然共變度量的影響，如細胞長度和細胞周長。通過鄰域表示向量對聚類處理組進行聚類，使得鄰域相似的樣本能夠聚集在一起。這一分析表明SCH-79797導致了一種不同于其他測試抗生素的表型死亡狀態。

熱轉變蛋白質組分析表明SCH-79797與二氫葉酸還原酶結合

為了確定SCH-79797作用靶點，使用熱轉變蛋白質組進行分析。這是一種使用質譜法來比較有無藥物治療的整個蛋白質組的熱穩定性的方法，與藥物結合的蛋白質是熱穩定的，這會導致這些蛋白質沉淀的溫度升高。SCH-79797處理完整細胞和細胞膜，發現它顯著改變了FolA二氫葉酸還原酶（DHFR同系物）的熱穩定性，表明SCH-79797進入大腸桿菌直接與FolA結合。

為了驗證SCH-79797與DHFR結合的生理意義和物種特異性，利用CRISPR干擾技術敲出菌種中的葉酸代謝基因。使用甲氧芐啶作為檢測的陽性對照，SCH-79797作用方式與甲氧芐啶類似。

SCH-79797與其他二氫葉酸還原酶抑制劑不同，會破壞膜的完整性

    流式結果表明，SCH-79797還具有破壞細胞膜的功能。

SCH-79797模擬葉酸代謝和膜完整性破壞劑的聯合治療，但比聯合治療更有效

利用SCH-79797殺菌特性，選取通過這兩種途徑抑菌的抗生素進行療效比對。發現SCH-79797模擬葉酸代謝和膜完整性破壞劑的聯合治療，但比聯合治療更有效。

SCH-79797的衍生物（IRS-16）顯示出強力清除小鼠陰道淋球菌的能力

    利用SCH-79797母核結構開發新的衍生物，獲得療效更好的IRS-16，IRS-16具有更好的抑菌作用，抑菌作用機制與SCH-79797完全相同，細胞毒性更小，肝代謝清除更緩慢。動物實驗中，能有效滅殺淋病球菌。

SCH-79797具有兩個獨立的細胞靶標，葉酸代謝和細菌膜完整性，并且在殺死耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）持久劑方面優于聯合治療。開發的強效衍生物IRS-16，并在小鼠陰道感染模型中顯示了其對淋病奈瑟菌的功效。