前列腺癌是西方國(guó)家男性中發(fā)病率最高的實(shí)體癌。局限性前列腺癌的臨床行為具有高度變異性。一些男性患有侵襲性前列腺癌導(dǎo)致死亡，而另一些男性患有惰性前列腺癌，可通過(guò)治療治愈，甚至適合密切監(jiān)測(cè)。雖然前列腺癌的分類通常僅依賴于臨床參數(shù)，但眾所周知，臨床風(fēng)險(xiǎn)類別受到不正確假設(shè)的限制，即給定風(fēng)險(xiǎn)組中的所有男性具有相似的長(zhǎng)期結(jié)局。因此，需要額外的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)更好地對(duì)前列腺癌進(jìn)行分層，并更準(zhǔn)確地評(píng)估進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。近期，弗勞恩霍夫細(xì)胞治療和免疫學(xué)研究所的Kristin Reiche教授及其團(tuán)隊(duì)對(duì)233例前列腺癌患者的組織標(biāo)本進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)模型，通過(guò)固定效應(yīng)薈萃分析合并這些模型的證據(jù)，以確定預(yù)測(cè)疾病死亡時(shí)間的基因, 并通過(guò)加權(quán)中值方法將基因結(jié)合到一個(gè)稱為ProstaTrend的預(yù)后評(píng)分中，并在TCGA的一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中對(duì)ProstaTrend評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ProstaTrend評(píng)分提供了根治性前列腺癌切除術(shù)后的分子患者風(fēng)險(xiǎn)分層，可能在臨床決策過(guò)程中有用。相關(guān)研究以“ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer”為題發(fā)表在Europrean Association of Urology雜志上，雜志影響因子為17.947。

 

技術(shù)路線：

結(jié)果：

１、全轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)變化與前列腺癌不良預(yù)后有關(guān)

為了鑒定與疾病死亡相關(guān)的基因，作者對(duì)4個(gè)臨床隊(duì)列的樣本進(jìn)行RNA測(cè)序，并排除質(zhì)控不好的樣本。

作者對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)NUSAP1是與疾病死亡顯著相關(guān)的基因之一（A），且所有基因薈萃分析的p值直方圖顯示在接近零處強(qiáng)烈富集，使用R包fdrtool將混合模型擬合至p值分布，預(yù)計(jì)所有分析的基因中有32.6%具有預(yù)后性（B），對(duì)多重檢測(cè)進(jìn)行保守校正，選擇1396個(gè)基于尾的Fdr<0.05的基因作為包括1214個(gè)已知蛋白編碼基因的標(biāo)記集（C）。

2、留一法交叉驗(yàn)證ProstaTrend評(píng)分

作者ProstaTrend_k=Median(logHR_i*g_i)公式構(gòu)建ProstaTrend評(píng)分，并通過(guò)留一法交叉驗(yàn)證得出ProstaTrend評(píng)分在FF_array_RP隊(duì)列中的高辨別準(zhǔn)確性，并在完整患者中推斷出最終的ProstaTrend評(píng)分，發(fā)現(xiàn)與評(píng)分≤0的前列腺癌患者相比，評(píng)分＞0的患者生存率降低（A）；在連續(xù)量表上對(duì)ProstaTrend進(jìn)行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)與疾病死亡顯著相關(guān)，且在校正臨床分級(jí)（GG）≥3和切除狀態(tài)后的多變量Cox回歸后，發(fā)現(xiàn)ProstaTrend評(píng)分仍然是疾病死亡時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（B）。

3、ProstaTrend預(yù)測(cè)TCGA中前列腺癌隊(duì)列的生化復(fù)發(fā)

為了驗(yàn)證ProstaTrend評(píng)分預(yù)測(cè)的有效性，作者在外部隊(duì)列（TCGA）中對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ProstaTrend評(píng)分顯著區(qū)分不同風(fēng)險(xiǎn)組，與評(píng)分≤0的前列腺癌患者相比，評(píng)分＞0的患者無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率降低（A）；在連續(xù)量表上，ProstaTrend與生化復(fù)發(fā)時(shí)間顯著相關(guān)，當(dāng)校正GG≥3、病理分析≥T3和切除狀態(tài)后 ProstaTrend仍然顯著（B）。

為了評(píng)估基因表達(dá)信號(hào)在低危組和中危組中的預(yù)后潛力，作者對(duì)Gleason評(píng)分(GS)≤7的患者應(yīng)用ProstaTrend，基于基因表達(dá)的分類表明其中20%(38/186)的患者預(yù)后不良（評(píng)分>0），與評(píng)分≤0的患者相比，這些患者的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存期更短；在GS＞7的患者中，評(píng)分>0的患者2年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率為75%，評(píng)分≤0的患者為85%（B），且GS增加與中位ProstaTrend評(píng)分的增加有關(guān)（C）。

4、ProstaTrend與癌癥相關(guān)通路相關(guān)

作者通過(guò)自組織圖（SOMs）對(duì)前列腺腺癌預(yù)后相關(guān)基因進(jìn)行無(wú)監(jiān)督聚類，鑒定了23個(gè)相關(guān)的過(guò)表達(dá)點(diǎn)（A），且6個(gè)斑點(diǎn)在ProstaTrend包含的基因顯著富集，其中斑點(diǎn)B和A與不良預(yù)后有關(guān)，GO富集分析發(fā)現(xiàn)與增殖和免疫應(yīng)答相關(guān)，斑點(diǎn)I與生長(zhǎng)和雄激素信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控有關(guān)，并與有利的預(yù)后相關(guān)（B－E）。相比之下，無(wú)法確定與斑點(diǎn)S、J和V相關(guān)的明確生物學(xué)過(guò)程。

結(jié)論：

ProstaTrend是一種基于轉(zhuǎn)錄組的評(píng)分，可預(yù)測(cè)接受根治性前列腺癌切除術(shù)治療的前列腺癌患者隊(duì)列的疾病死亡和生化復(fù)發(fā)。ProstaTrend提供了根治性前列腺癌切除術(shù)后的分子患者風(fēng)險(xiǎn)分層，可能在臨床決策過(guò)程中有用，例如輔助治療。

參考文獻(xiàn)：

Markus Kreuz, Dominik J. Otto, Susanne Fuessel, et al. ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer. European Association of Urology. 2020.