免疫細胞，通常也叫CD8 T細胞，它可以靶向破壞癌細胞，因而有望用于臨床治療。但是這個作用過程并不清楚。Alspach et al在大鼠實驗中發現了另一種免疫細胞，又稱為CD4 T細胞輔助因子，它在免疫治療后輔助CD8 T細胞靶向腫瘤發揮著重要作用。本文于今年11月發表于Nature (IF:43)上。
    腫瘤細胞的突變會產生異常蛋白，這些異常蛋白的片段(稱為新抗原)主要與組織相容性復合體(MHC)分子在細胞表面結合。如果一個新抗原被CD8 T細胞識別，則可以靶向，并殺死任何表達新抗原的腫瘤細胞。然而，這種細胞毒性反應可以被阻斷，例如通過腫瘤周圍的免疫抑制環境。免疫治療中免疫檢查點阻斷或免疫檢查點治療可以抵消這些問題，使CD8 T細胞對腫瘤產生有效的免疫反應。最近的研究表明CD4 T細胞可能在腫瘤靶向免疫反應中起關鍵作用。
    Alspach和他的同事們試圖找出最低限度的免疫刺激新抗原需求來驅動小鼠進行免疫治療后的有效免疫反應。作者研究設計了一種免疫系統通常不響應的腫瘤小鼠，并對其進行了改造以表達新抗原。使用計算預測方法鑒定出被CD8 T細胞識別的新抗原mLAMA4，被CD4 T細胞識別的命名為mITGB1的新抗原。在沒有免疫療法的情況下，這兩種新抗原在腫瘤中單獨或一起表達不足以引發針對腫瘤的有效免疫應答。 但是，如果兩種新抗原均在接受免疫治療的動物中表達，則腫瘤會消退。
    為了檢查這種反應是否僅取決于新抗原的量，而不是兩種免疫細胞都需要新抗原識別，作者設計了小鼠腫瘤以表達兩種不同的新抗原，這些新抗原可以被CD8 T細胞識別，而不能被CD4細胞識別。這些腫瘤對免疫療法沒有反應，表明成功的免疫反應取決于需要存在新抗原觸發CD4和CD8 T細胞反應。
    作者的分析表明，對mITGB1作出反應的CD4 T細胞具有一種稱為T1型輔助細胞的CD4 T細胞的特征，可以增加CD8 T細胞的數量和殺傷活性。作者證實，與僅表達mLAMA4的動物相比，如果腫瘤同時表達mLAMA4和mITGB1，則確實導致CD8 T細胞數量和細胞毒活性增加。
    Alspach及其同事還表明，如果先對即將死亡的腫瘤細胞進行疫苗接種，然后再植入表達mLAMA4和mITGB1的正在生長的腫瘤，那么如果疫苗中含有表達mLAMA4和mITGB1的腫瘤細胞，則移植的腫瘤將被最有效地排斥。
    為了確定CD4 T細胞是否除了疫苗接種過程中增強CD8 T細胞的啟動作用以外，還研究了在腫瘤部位是否需要mITGB1來進行主動的免疫反應。他們在小鼠的一側植入了表達mLAMA4和mITGB1的腫瘤，又在相反的一側植入了僅表達mLAMA4的腫瘤，并用免疫療法對其進行了治療（圖1）。正如預期的那樣，表達mLAMA4和mITGB1的腫瘤被免疫系統靶向并消退，但僅表達mLAMA4的腫瘤繼續緩慢生長。與表達mLAMA4和mITGB1的腫瘤相比，正在生長的腫瘤被較少的CD4 T細胞和較少的能夠識別mLAMA4的CD8 T細胞浸潤。

                                                           圖1T細胞協同驅動免疫治療的有效抗腫瘤反應
    這些結果強調了腫瘤表達的新抗原是被CD4和CD8T細胞識別以產生對免疫療法的有效反應。總之，這些數據表明，CD4T細胞不僅有助于啟動CD8T細胞，而且還可以在腫瘤部位與CD8T細胞協同作用，從而在免疫治療期間維持有效的抗腫瘤應答。但這種協作的機制尚待確定，作者認為，干擾素-γ（IFN-γ）是一種稱為細胞因子的免疫信號蛋白，可能是實現這種合作的必要成分。 IFN-γ由CD8 T細胞和CD4輔助T細胞產生，可幫助應對免疫抑制性腫瘤環境。驅動iNOS表達，還需要CD8 T細胞，這提示這三種類型的細胞之間存在相互作用。與這些發現一致的是，先前的研究表明，CD4 T細胞中由IFN-γ觸發的巨噬細胞活化導致腫瘤生長受到抑制。
    作者研究的腫瘤細胞表達向CD8 T細胞呈遞新抗原的I型MHC分子，但不表達向CD4 T細胞呈遞新抗原的II型MHC分子。在該系統中，鑒定向CD4 T細胞呈遞新抗原（例如mITGB1）的免疫細胞應該是未來研究的主題。該過程可能涉及捕獲死亡后腫瘤細胞中的物質并將其呈遞給II型MHC分子的抗原呈遞免疫細胞，例如巨噬細胞或樹突狀細胞。確實，樹突狀細胞是維持IFN-γ依賴性免疫治療反應所必需的。
    作者研究的腫瘤細胞表達向CD8 T細胞呈遞新抗原的I型MHC分子，但不表達向CD4 T細胞呈遞新抗原的II型MHC分子。在該系統中鑒定向CD4 T細胞呈遞新抗原（例如mITGB1）的免疫細胞應該是未來研究的主題。可能涉及捕獲死亡腫瘤細胞中的物質并將其呈遞給II型MHC分子的抗原呈遞免疫細胞，例如巨噬細胞或樹突狀細胞。確實，樹突狀細胞是維持IFN-γ依賴性免疫治療反應所必需的。
    未來的研究可以調查是否應開發針對CD4和CD8 T細胞的免疫療法以用于臨床。長期以來，了解和利用CD4 T細胞應答進行免疫療法的障礙一直是難以識別觸發此類應答的新抗原，以及需要有足夠的工具來監測這些應答。 Alspach及其同事的工作以及其他的工作表明，這種情況正在改變。