近日，腫瘤研究的老牌期刊Cancer Research發表了一篇綜述：腫瘤與生物鐘。該文總結了晝夜節律調節功能在癌癥的幾個標志過程中起到關鍵作用，包括控制細胞增殖，細胞死亡，DNA修復和代謝變化。

  生物鐘是一種進化程度保守的分子計時機制，也是哺乳動物生理過程的主要調節器，調節日常關鍵的生物過程和行為。主時鐘產生并存在于下丘腦視交叉上核，從屬時鐘存在于外周組織（心臟、肝、腎、胰腺、肺、皮膚等），二者時間同步通過神經和體液傳輸信號。
  世界衛生組織將晝夜節律判定為可能的致癌物，流行病學研究表明晝夜節律中斷（例如，調整時差，輪班工作，睡眠中斷和夜間暴露于光線）與癌癥風險增加相關，包括前列腺癌，乳腺癌，結腸癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌和肺癌等。此外，晝夜節律的缺失與癌癥患者的抗癌治療效果差和早期死亡率高相關。
  核心時鐘機制由自動調節網絡組成，該網絡由正負反饋轉錄翻譯環組成。核心時鐘機制由陽性CLOCK和BMAL1和陰性Cryptochrome（CRY）和Period（PER）調節因子組成，這些調節劑維持整個生物體的日常節律性，影響細胞周期，細胞凋亡，DNA修復和代謝調節。 CLOCK / BMAL1異二聚體與E-box位點結合以調節核心時鐘基因（CCG）的表達，包括CRY1，CRY2，PER1，PER2和PER3。 CLOCK / BMAL1還調節額外的時鐘控制基因的表達，例如RORA和Reverb，其反過來通過結合ROR響應元件（RORE）來調節BMAL1的表達。因此，這種由正和負轉錄翻譯反饋環組成的自動調節網絡維持每日生物鐘的穩態。
  生物鐘影響著腫瘤發展及其幾個生物過程，并且控制的過程非常廣泛，包括細胞周期，細胞凋亡，代謝調節和DNA損傷修復，這些都是生理穩態的關鍵過程。通過各種因素破壞晝夜節律穩態與癌癥發病率增加相關，并且是人類癌癥發展的重要的獨立危險因素。
  細胞周期相關    研究表明，生物鐘組分可以根據一天中的時間變化誘導或抑制細胞周期進展，誘導細胞周期的節律因子轉錄和轉錄后控制。因此，細胞周期的每個階段都有可能受到生物鐘的影響。例如，在G1期，Rev-erba和RORa / g抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）調節因子p21cip1的轉錄，從而促進細胞周期進展。相反，時鐘控制基因NONO在G1-S轉換中以PER依賴性方式調節CDK
抑制劑p16ink4a表達，引起細胞衰老。此外，PER1和晝夜節律基因Timeless（TIM）通過與共濟失調 - 毛細血管擴張癥突變（ATM）和檢查點2（CHK2）的相互作用抑制G1-S轉變，導致細胞周期停滯。晝夜節律因素顯著影響G1-S和G2-M轉變，但引起不同的的影響，這取決于環境背景和晝夜節律的階段。

  調節癌細胞信號傳導    證據表明，晝夜節律因素與癌癥中生長因子過程的調節有關。例如，JNK和p38途徑的上游組分表現出高晝夜節律性，包括以下：ASK2，MKK7，MMK3，MMK6，p38g，p38a和JNK3。還存在交叉關聯的證據，即MKK7介導的JNK活化通過磷酸化增加PER2的半衰期，導致晝夜節律時間改變。此外，與JNK / p38組分直接相互作用的GADD45家族成員也響應生物鐘控制的信號傳導。CRY1體外敲低和PER突變小鼠均顯示GADD45a的晝夜節律表達受損，增加細胞增殖。最后，ERK1 / 2途徑的下游組分ERK2和MKK2也顯示出顯著的晝夜節律性，暗示多種生長因子信號傳導途徑與生物鐘的連接性。總之，通過轉錄控制和激酶調節平衡晝夜控制細胞增殖是細胞穩態和預防腫瘤發展的關鍵。
  對細胞死亡的影響    研究確定了主生物鐘和細胞凋亡之間的直接關系。與細胞周期調節觀察到的結果類似，晝夜節律因子可以促進或限制細胞凋亡，這取決于細胞環境和時鐘狀態。關于促進細胞死亡，CRY1 / 2和PER1分別影響外源性TNFα依賴性途徑和內在凋亡途徑。PER2通過激活Myc介導的促凋亡途徑使癌細胞對輻射敏感誘導的細胞凋亡。我們需要更全面地了解控制晝夜節律介導的細胞死亡調節的因素，以及這些過程對腫瘤發生的影響。
  與DNA損傷修復    在小鼠模型中，時鐘破壞導致DNA損傷的累積和增加的瘤形成風險。重要的是，生物鐘的其他組件（包括PER1，PER2和TIM）在多個DNA損傷修復過程中起著關鍵作用。 PER1直接與ATM / CHK2相互作用以響應輻射誘導的DSB，PER1過表達激活Myc介導的細胞凋亡以響應輻射誘導的DSB，相反，PER2的下調延遲CHK2激活引起誘導的細胞凋亡輻射抗性。
正向晝夜節律成分Bmal1已初步與DNA損傷修復相關聯。 Bmal1敲低消除了輻射誘導的p53激活，從細胞周期停滯中解脫。此外，Bmal1的體內角質形成細胞特異性缺失抑制了UVB誘導的DNA損傷修復并增加了小鼠表皮中DNA損傷的積累。相反，DNA修復因子CCAR2抑制BMAL1和CLOCK表達并且可以調節晝夜節律，提供DNA損傷修復和晝夜節律途徑之間的串擾的更多證據。
  與新陳代謝    給小鼠喂食高脂肪飲食，控制喂養時間也能改善代謝疾病。例如，時鐘突變小鼠表現出膽固醇代謝受損和動脈粥樣硬化的促進。生物鐘對新陳代謝的影響也會影響脂肪生成，膽汁酸合成，心血管疾病和炎癥。例如，由于核受體控制的膽固醇/膽汁酸和異生素代謝失調，此外還有與肥胖患者中觀察到的全球肝臟代謝功能障礙途徑類似。最后，最近的一項研究表明，由于BMAL1和PPARg聚集受損，高脂飲食影響了晝夜節律轉錄組和代謝組。因此，通過轉錄重構和翻譯后修飾，生物鐘調節代謝并整合營養信號對維持腫瘤發生至關重要。
結論：   
  想要進一步探究生物鐘在人類惡性腫瘤中的復雜作用，要從以下四點進行探究：首先，是一種晝夜生活方式改變，其中包括睡眠，身體活動和營養的時間，足以減少晝夜節律的破壞，以減少癌癥發病率？其次，組織特異性晝夜節律基因表達涉及哪些分子機制，以及它如何影響腫瘤發生？第三，由于晝夜節律基因與高濃度的性激素有關，因此有必要辨別晝夜節律基因在激素相關癌癥中的可能作用，以發現新的作用機制。最后，為了建立合理的時間治療策略，確定有效性的基礎和最佳實施策略將是至關重要的。未來的研究將有助于豐富我們對晝夜節律對腫瘤發生和發展影響的理解。
  最后小編要說一句，早睡早起身體好，作息規律很重要。愿大家身體健康。