在健康或病理條件下，對應激刺激做出反應的基因表達調控涉及DNA甲基化和染色質修飾等表觀遺傳機制。闡明對應激進行調控的轉錄反應的潛在分子過程對于理解應激易感性和與應激相關精神障礙（如抑郁和焦慮）的發展至關重要。

m6A和m6Am (m6A/m)是豐富的調控轉錄和翻譯的mRNA修飾。但是m6A/m在成人大腦應激反應中的作用尚不清楚。作者采用m6A/m-seq、整體的以及基因特異性的m6A/m測量方法，詳細分析了應力表觀轉錄組。研究發現，壓力暴露以及糖皮質激素的區域和時間對m6A/m及其調節網絡有特殊影響。作者證明，在成體神經元中，甲基轉移酶MELLT3或去甲基化酶FTO的缺失會改變m6A/m的表觀轉錄組，增加恐懼記憶，并改變對恐懼和突觸可塑性的轉錄組反應。此外，作者還發現，在糖皮質激素刺激后，重度抑郁癥（MDD）患者中m6A/m的調節功能受損。這些研究結果表明，大腦m6A/m代表了應激后基因表達調控的一個新的復雜層次，m6A/m反應的失調可能有助于應激相關精神障礙的病理生理學。

研究路線圖：

研究結果：
1. 成年小鼠大腦中的m6A/m mRNA甲基化受應激調節。

圖1 m6A/m-seq繪制小鼠皮質內急性應激后的轉錄組m6A/m圖譜。

2. m6A/m mRNA調節具有大腦區域、反應時間和基因特異性。

圖2 急性抑制應激以時間和區域特異的方式調節大腦總m6A/m和m6A/m調節系統的表達。

圖3 m6A/m甲基化的絕對調控是位點特異性的。

3. 甲基轉移酶MELLT3或去甲基化酶FTO可影響m6A/m修飾、恐懼記憶、基因表達和突出可塑性。

圖4小鼠成體興奮神經元中METTL3和FTO的缺失改變了皮質表觀轉錄組。

圖5 在海馬體CA1和CA3的成體興奮性神經元和成年動物中，敲除METTL3 和FTO會改變基因表達。

圖6 MELLT3和FTO缺失的動物，其恐懼應對、對恐懼的差異轉錄組反應和海馬體CA1電生理特性的改變都受損。

4. 重度抑郁癥（MDD）患者糖皮質激素反應受損。

圖7 總m6A/m在小鼠應激和健康人類糖皮質激素（GC）刺激后短暫降低，但糖皮質激素誘導的m6A/m降低在抑郁癥（MDD）患者的血液和BLCLs中不存在。

圖8 m6A-seq和m6A-rip qPCR結果揭示了健康人和抑郁（MDD）患者細胞中的m6A/m調控的供體特異性模式

1. Engel, M., et al., The Role of m(6)A/m-RNA Methylation in Stress Response Regulation. Neuron, 2018. 99(2): p. 389-403 e9. （IF=14.318）